Science：揭示嘧啶维持线粒体丙酮酸氧化，支持从头脂肪生成

嘧啶是细胞用来制造 DNA 和 RNA 的代谢物。在一项新的研究中，美国西北大学生物化学与分子遗传学副教授 Issam Ben-Sahra 博士及其研究团队发现细胞代谢如何随着嘧啶水平的变化而波动。相关研究结果发表在2024年3月29日的Science期刊上，论文标题为“Pyrimidines maintain mitochondrial pyruvate oxidation to support de novo lipogenesis”。

在这项研究中，这些作者利用代谢组学和CRISPR-Cas9基因组编辑技术，靶向抑制源自HeLa细胞系的人类宫颈癌细胞中的嘧啶合成。他们发现，降低这些癌细胞中的嘧啶水平也会降低葡萄糖氧化，即细胞在线粒体中分解葡萄糖并将其转化为ATP的能力，其中ATP被细胞用作能量。

Ben-Sahra 说，“当我们吃食物时，葡萄糖进入细胞，通过克雷布斯循环（Krebs cycle,）被线粒体氧化，这对葡萄糖的代谢至关重要。我们发现了嘧啶的一个未知作用，即它们是维持葡萄糖氧化过程所必需的。”

具体来说，这些作者发现，嘧啶能维持一种叫做丙酮酸脱氢酶（pyruvate dehydrogenase）的酶的活性，这种酶能支持克雷布斯循环释放储存在营养物中的能量，也支持细胞通过前脂肪细胞（preadipocyte）的分化产生脂质的能力。

图片来自Science, 2024, doi:10.1126/science.adh2771

Ben-Sahra 说，“我们的研究表明，嘧啶是维持这些称为前脂肪细胞的干细胞样脂肪细胞（stem cell-like fat cell）向脂肪细胞分化所必需的。因此，如果减少嘧啶的合成，就会降低这些细胞制造脂肪细胞的能力。”

Ben-Sahra认为，这些发现可能有助于为靶向人体细胞中嘧啶合成的新治疗策略提供信息，从而减少脂肪细胞和多余脂肪组织的数量，而脂肪细胞和多余脂肪组织会导致不良的健康状况和代谢性疾病的发生。

Ben-Sahra 补充说，以前的研究还表明，抑制嘧啶合成有助于减少肿瘤生长，目前正在对嘧啶合成抑制剂进行癌症治疗的临床试验。他说，“回过头来看，服用这些抑制剂来抗癌的患者是否也会减轻体重，这将是一个有趣的问题。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Umakant Sahu et al. Pyrimidines maintain mitochondrial pyruvate oxidation to support de novo lipogenesis. Science, 2024, doi:10.1126/science.adh2771.

Novel role for metabolites in cellular metabolism discovered
https://phys.org/news/2024-03-role-metabolites-cellular-metabolism.html